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記者10日從浙江大學化學工程與生物工程學院、杭州國際科創中心獲悉，該校連佳長研究員課題組利用畢赤酵母構建細胞工廠，從頭合成了一線抗癌藥物長春堿的主要原料——長春質堿，相關研究成果于今日刊登在《自然·合成》上。

以長春質堿和文多靈為原料合成的長春堿，結構高度復雜，工業上難以大規模制備，需要從新鮮長春花枝葉中萃取獲得。通常，提取1克長春堿需要2000公斤以上長春花的干葉子。近年來，隨著長春質堿和文多靈生物合成途徑的解析，以及合成生物學的發展，使得合成長春堿具備了一定可行性。

畢赤酵母細胞工廠

基于CRISPR/Cas9系統的畢赤酵母基因組編輯技術體系。課題組供圖

“從頭合成途徑就相當于裝修工得自己買來水泥、石灰、瓷磚，從頭裝修房屋。”連佳長介紹，課題組選用畢赤酵母作為底盤細胞，這相當于“毛坯房”;再將各種模塊引入“毛坯房”，進行合成。?

具體而言，課題組通過構建CRISPR體系、選擇穩定的整合位點、重構細胞代謝以及優化發酵工藝等舉措，創建了能夠高效合成長春質堿的畢赤酵母細胞工廠，將長春花中的相關基因全部引入畢赤酵母基因組中，在畢赤酵母中重構長春質堿的生物合成途徑。

據悉，經課題組優化后的畢赤酵母作為底盤細胞的工程菌株能夠合成2.57mg/L長春質堿。與傳統的長春花大規模種植及提取法相比，該研究具有綠色環保、可持續、周期短、過程可控等優勢，為后續長春堿的規模化制備奠定基礎。

論文第一作者、浙大杭州國際科創中心高炬燦博士介紹，畢赤酵母屬于非模式酵母，讓它成為底盤細胞合成新物質并不容易。模式酵母好比標準毛坯房，便于裝修;非模式酵母就像是奇葩戶型，正式裝修前還得進行改造，不然很難添加任何物質進行合成。一旦畢赤酵母改造好了，其應用面會非常廣，所以課題組選擇它作為底盤細胞進行改造。這次長春質堿的從頭合成就是一個成功案例。

據悉，該研究首次在非模式酵母中合成如此復雜的天然產物，不僅為高效合成長春質堿提供了新思路，同時也表明畢赤酵母細胞工廠可利用簡單碳源合成生物堿等植物天然產物，應用于生物醫藥、精細化工等多個領域。

關鍵詞： 畢赤酵母 長春質堿 細胞工廠 從頭合成 生物合成途徑