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近日，復旦大學附屬腫瘤醫院放射治療中心頭頸專科陸雪官教授領銜其團隊，歷經近4年探索并完成了一項人乳頭瘤病毒(HPV)相關口咽癌免疫微環境特征的轉化研究。通過采用單細胞RNA測序技術，首次揭示了HPV相關口咽癌內存在一類兼具激活與耗竭表型的CD161+細胞毒性T淋巴細胞(CTL)亞群，其產生與HPV感染密切相關，并在臨床樣本中證明，CD161+CTL較CD161-CTL具有更強的免疫應答功能，其T細胞功能耗竭可通過免疫檢查點阻斷而得到有效逆轉，且腫瘤內CD161+CTL浸潤程度與治療反應和生存率正相關。該研究為HPV相關口咽癌治療敏感性的預測，以及未來抗腫瘤免疫的靶點選擇提供了新的方向。該研究成果在線發表于國際醫學期刊《癌癥免疫學研究》。

論文發表。復旦大學附屬腫瘤醫院供圖

HPV陽性口咽癌發病猛增，免疫微環境或是提升療效的“秘鑰”

HPV相關口咽癌是具有獨特臨床和生物學特性的一類頭頸部腫瘤，近年來在口咽癌中占比迅猛增長，也受到國際腫瘤學界的廣泛關注。陸雪官表示，以往國內對HPV相關口咽癌的認識較為不足，其發病率也被嚴重低估。而根據其團隊對復旦大學附屬腫瘤醫院患者數據的統計， HPV陽性患者在所有口咽癌中占比近60%，與歐美國家幾乎持平。HPV相關口咽癌發病的發病率的增加以及低齡化趨勢長對更多患者造成了健康威脅，也對臨床診療提出了更多挑戰。

據介紹，只要治療得當，HPV相關口咽癌的整體預后要顯著優于其他HPV陰性患者。近年來，放療、化療和免疫治療的綜合運用給更多患者爭取了非手術治療的機會，一些敏感患者甚至有機會在標準治療強度的基礎上作一定減法，在保留優越療效的同時顯著減輕毒副反應、提高生活質量。而“如何在治療前精準篩選出治療敏感和預后良好的患者”則成了亟待回答的一大難題。

越來越多研究顯示，無論是傳統的放療、化療，還是新興的腫瘤免疫治療，其療效都與腫瘤免疫微環境密不可分。而在HPV相關口咽癌中，病毒源性癌抗原的存在使其腫瘤微環境的免疫表型別具特色，在調動眾多固有免疫及適應性免疫相關細胞及效應分子的同時，也誘導了大量免疫抑制成分，如高浸潤密度的Tregs、高水平表達的免疫耗竭分子等，這一既活化又抑制的現象被解釋為腫瘤的“inflamedphenotype”且與預后密切相關。迄今，尚不清楚HPV通過何種細胞塑造這一免疫特征，以及通過何種互作方式來影響HPV相關口咽癌的抗腫瘤治療效應。

發現預測HPV相關口咽癌治療敏感性的“關鍵因子”

據了解，陸雪官團隊從2018年起開始從事HPV相關口咽癌免疫微環境的研究。通過與HPV陰性口咽癌配對的單細胞轉錄組測序，研究團隊在HPV陽性患者中鑒定出可被HPV相關癌抗原所誘導的CD161+CTL亞群，并證實CD161的表達賦予該亞群激活與耗竭表型。與終末耗竭T細胞不同，CD161+CTL的細胞毒作用可通過阻斷免疫檢查點而顯著強化，發揮強大的抗腫瘤作用。

研究者猜想，CD161+CTL亞群的存在一定程度上體現了HPV相關口咽癌“熱腫瘤”的特性，可能部分解釋了其預后良好的原因。為了進一步佐證這一猜想，團隊通過臨床驗證，發現腫瘤內CD161+CTL的高浸潤與良好的治療反應和延長的總生存率呈密切正相關性。

據悉，陸雪官團隊目前主要聚焦HPV相關口咽癌的臨床試驗和轉化研究，相繼開展了以綜合放化療為主的、誘導化療下降低后續化放療強度的“IChoice”系列臨床研究。此外，團隊還在血漿游離HPV-DNA液體活檢、影像組/轉錄組等多組學療效預測等領域同時展開探索。

關鍵詞： 復旦大學附屬腫瘤醫院 密切相關 復旦腫瘤 抗腫瘤免疫 放射治療